堤 定美 / 京都大學 再生科學硏究所 1. 들어가며 필자는 ISO/TC150(국제표준화기구/외과용 인플랜트 부회)의 국내 검토위원회(심의단체 : 일본 파인세라믹스 협회)의 위원장 및 經濟産業省 일본공업표준조사회(JIS) 의료용구 기술전문위원 등으로 바이오 세라믹스의 규격심의에 관계한 일이 많다는 점 때문에 이런 원고를 분담받게 된 것 같다. 특히 작년도 21세기 국산 인공관절의 개발전략을 생각하는 조사연구에 관하여 NEDO의 위탁을 받아 세라믹스를 중심으로 조사를 실시하였으므로 국제표준화의 동향과 관련하여 개설하도록 하겠다. 최근 고령화에 따른 변형성 고관절증의 증가로 인공고관절 치환술의 수술 빈도도 증가하고 있다. 인공 고관절 치환술은 보존적 치료에서는 QOL(quality of life)를 유지할 수 없었던 변형성 고관절증에 대해 이루어진 가장 일반적인 수술로 관절질환 환자가 다시 걸을 수 있게 됨으로써 사회에 복귀할 수 있는 등 사회복지상 인공관절에 준 은혜는 매우 크다. 그러나 인공관절 주위에 일어나는 골융해(osteolysis), 늘어짐(loosening), 탈구경향, 감염, 폐색전 등 이에 따른 문제도 증가하고 있다. 특히 골융해나 늘어짐, 탈구경향은 동통과 일상생활동작(ADL:activities of daily living)의 저하를 초래하고, 나아가서는 인공관절의 파손을 야기하는 사태에 이르는 등, 이 수술의 본래 목적인 QOL을 유지하지 못해 재수술을 하게 되는 예도 많다. 또 재수술은 처음 수술에 비해 기술적으로 어렵고 수술성적도 좋지 않다. 그 원인으로서는 인공관절의 디자인적, 바이오 매터리얼적 문제와 시술자의 기술적인 문제가 있는데, 특히 인공관절 재료의 관절 접동면에서 발생하는 마찰가루가 주요 원인으로 생각되고 있다. 따라서 여기에서는 현재 인공관절이 안고 있는 문제점, 특히 마찰과 관계된 제문제를 파악하고, 마찰, 마모문제를 개선하는 방법을 찾고, 또 그 대책에 의해 야기되는 장해를 극복하기 위한 전략에 대해 제안하겠다. 2. 관절면 재료의 개량에 관한 제안 가. 세라믹스 재료의 고인성화(高靭性化) 시뮬레이터법에 의해 알루미나나 지르코니아 등의 세라믹스 부재를 채택한 관절 접동면의 우위성이 제기되고 있는 한편, 세라믹스 부재의 시뮬레이터와 체내에서의 마모특성의 상위점이나 취성(脆性) 파괴에 관한 임상 예가 제기되어, 이들 세라믹스 부재의 실응용에 관한 우려도 강하게 시사되고 있다. 즉 세라믹스의 취성적 파괴특성을 개량하는 일이 강하게 요망되고 있다. 세라믹스 구조재료의 합성과 개량 모두 일본이 특히 자랑하는 연구개발 분야로, 일본 내에서 세라믹스의 관절 접동재료 채택에 관한 콘센서스를 조급하게 정해서 연구방향을 축소함과 동시에 세라믹스에 대한 새로운 마모평가방법을 개발, 국제표준으로서 주장할 것이 요구된다. 신소재의 개발은 인공관절의 기능을 비약적으로 개선할 가능성을 내포하고 있는 반면, 모든 방법이나 재료가 최적인 상태에서 보다 단기간에 실용화로 이어나갈 수 있을 것인가를 예측하기는 곤란하다. 따라서 앞으로도 재료개발의 연구동향을 상세하게 추적하면서 실용성으로 연결시킬 기초연구를 발굴할 필요가 있다. 나. 인공연골의 개발 지금까지의 논문에 보고되어 있는 재료를 기계적 특성이라는 점에서 치밀골, 해면골 및 연골 등 3가지 타입으로 분류하면, 그 대부분이 치밀골 혹은 해면골 타입으로, 연골 타입 재료의 개발에 관한 보고는 거의 찾아 볼 수 없다. 뼈나 관절을 복구하기 위한 재료는 이들 3자가 모여야 비로소 완전한 기능을 달성할 수 있다고 생각된다. 세라믹스는 내마모성이 높은 소재뿐 아니라, 골조직과의 친화성이 높은 소재도 제공된다. 차세대 관절복구재료로 기대되는 물질에 나노미터 수준에서 유기고분자와의 하이브리드화 하는 방법을 이용한 유기-무기 나노하이브리드를 들 수 있다. 이런 종류의 개발동향 그리고 주목되는 기술로서 생체활성 세라믹스의 골결합성을 나노미터 수준에서 유기수식한 생체활성유기-무기 나노하이브리드가 있다. 유기-무기 나노하이브리드에 의한 신규 골회복 재료는 종래 세라믹스의 장점을 활용하면서 그 결점인 취약성을 극복하는 새로운 재료 창조의 방향을 제시한다. 이미 아크릴계나 디메틸시록산계에서 유연성을 나타내는 생체활성 세라믹스를 얻은 바 있다. 그 생체활성을 이용하여 골기능의 치환과 동시에 세포의 분화를 지원하는 기반 재료로 기능하면 연골재생지원재료로서의 가능성도 기대할 수 있다. 이렇게 세라믹스에는 생체활성을 나타내는 재료 이외에 높은 내마모성이나 화학적 내구성 등 여러 가지 기능성 재료가 있다. 그들의 특징을 분자 레벨에서 복합화한 유기-무기 하이브리드에 의해 종래의 세라믹스 골회복재의 결점을 극복하는 신소재가 개발되어야 할 것이다. 이밖에도 폴리비닐 알콜, 하이드로겔과 티탄메쉬를 조합시킨 인공연골의 개발연구 등도 실용화가 기대된다. 다. 생체 친화성의 향상 인공관절을 지지하는 주변 생체조직과의 생체 친화성, 특히 뼈와의 결합을 향상시키는 것이 인공관절의 수명을 연장시키고, 또 적용범위를 넓히는 효과를 가져온다. 그러기 위해서는 지금까지처럼 골결합능이 높은 A-W유리 세라믹스나 하이드록시 어퍼타이트 코팅, 나아가서는 티탄 표면의 알칼리 처리 등이 이용되고 있고, 그 기술의 가일층의 발전과 확립이 필요하다. 새로운 연구개발의 방향으로써 연골 및 골조직을 재생, 복구하는 조직공학 또는 재생의공학의 방법에 의해 인공관절의 적응성, 안전성, 기능성, 내구성이 향상될 수 있으므로 새로운 인공관절 프로젝트의 컨셉에 편입시켜야 한다. 라. 폴리에틸렌의 저마모화 초고분자량 폴리에틸렌의 내마모성을 향상하는 수단의 개발을 촉진할 필요성은 여전히 높아 3차원 배향결정화의 연구 등이 주목된다. 마. 금속/금속 관절면의 문제 최근 금속/금속의 관절면을 조합시킨 인공고관절이 재검토되기 시작했다. 금속/금속인공관절에서 금속끼리의 맞물림이 있으면 마모량이 대폭 증가하여 금속가루를 다량으로 발생할 것이 예상된다. 또 마모에 따라 용출하는 금속이온의 문제가 해결할 필요가 있다. 이 해결책으로서는 Co-Cr-Mo 합금에 함유되어 있는 Ni를 제거함으로서 합금계를 사용하여 금속이온 용출에 따른 독성의 발현을 방지함과 동시에 합금의 마모량을 감소시키기 위해 N주입 혹은 CrN피복에 의한 내마모성 향상을 지향할 필요가 있다. 그러나 생체재료의 성질에는 많은 환경인자가 관여하기 때문에 관련하여 일어날 모든 현상을 시야에 두고 계통적인 문제해결을 꾀해 나가야 한다. 현 상태에서는 단기간에 이것을 달성하기는 어렵고 세라믹/세라믹 인공관절의 연구를 추진하는 것이 바람직하다. 3. 접동면의 마모특성평가 시스템에 관한 제언 인공관절의 마모특성평가를 할 때 실험실 평가로 임상응용시의 마모특성을 예측하는 것이 요망되고 있다. 그러나 관절의 종류와 재료에 의해 윤활상태가 크게 다르므로 한 종류의 실험으로 모든 경우의 마모를 정확하게 예측하기는 불가능하다. 따라서 컴퍼넌트화한 실험방법(규격)을 제안하고자 한다. 대별하여 ⑴관절재료의 스크리닝 테스트와 ⑵관절 디바이스로서의 시뮬레이터 실험이다. 스크리닝으로서의 마모실험은 조건을 단순화하므로 재현성이 있고, 원가가 낮아지는 특징이 있지만 현재 규격화되어 있는 3종류의 마모실험법(ASTM F732, ISO 6474, JIS T 0303)의 문제점을 검토하여 새로운 실험법으로서 다방향 마모실험의 제안과 윤활액 성분의 중요성을 지적하며 고면압하에서의 세라믹스끼리의 마모실험을 제안한다. ‘인공관절 재료의 핀온디스크법에 의한 마모실험방법’(JIS T 0303:2000)에서는 다방향 마모나 혈청계 윤활액의 사용이 실험조건의 선택지로 기재되어 있는데, 다방향 마찰실험이나 혈청희석액 등 윤활액의 이용을 주요한 실험조건으로서 도입해야 한다고 생각된다. 새로운 인공관절이 임상응용될 경우는 디바이스의 평가가 되기 때문에 인공관절의 생체 내에서의 작동상태를 재현한 시뮬레이터 실험이 실시되는데, 그 전 단계인 재료특성평가를 위한 마모실험에서도 위에 기술한 것처럼 생체 내의 상태에 보다 가까운 조건을 설정할 필요가 있다. 또한 해부학적 디자인의 인공슬관절에서 관찰되는 피로박리성 마모의 Delamination이나 Pitting의 평가를 위해서는 반복하여 하중을 모사하는 새로운 마모실험기가 필요하게 된다. 가. Soft/Hard용과 Hard/Hard용 등 인공관절의 종류에 따라 다른 종류의 마모실험기를 사용한다. ①UHMPE나 인공연골 등의 연질재료를 사용하는 인공관절을 대상으로 할 경우 인공고관절에 대해서는 마찰에 따른 고분자 재료의 배향이 마모거동에 영향을 주기 때문에 보고 본문에서 상술한 핀온디스크 다방향 실험기나 핀온 플레이트 다방향 실험기의 사용이 장려된다. 인공슬관절의 해부학적 디자인에 대해서는 고면압 하의 피로마모를 고려한 새로운 실험기가 필요하다. ②세라믹스/세라믹스나 금속/금속의 인공관절을 대상으로 할 경우 단단한 재료의 경우는 유체윤활성능이 중요하고, 그것은 마찰면의 품위 향상으로 달성된다. 厚生勞動省을 비롯한 제 기관이 제시한 인공관절 관계 규격이나 가이드 라인 가운데 인공관절의 형상요소에 관한 것은 없다. 재료 그 자체에 관해서는 제품화할 때, 각종 제약이 있는데 형상에 대해서는 방치하고 있다. 따라서 외국 여러 나라의 제품으로 형상 정밀도가 낮은 것이 사용될 가능성을 부정할 수 없다. 앞으로 유체윤활성능을 평가하기 위한 형상정밀도 등 지침을 포함하는 실험법 등의 정비가 필요하다. ISO규격의 저면압하의 평면접촉을 평가하는 링온디스크 마모실험과 롤온 플래트타입에 의한 고면압하의 평가가 필요하다. 나. 실험 양식 ①실험양식은 핀/평면 또는 구(球)/평면을 기준으로 한다. ②고관절에 관해서는 다방향 미끄러짐 실험을 실시한다. ③슬관절에 대해서는 왕복 움직임 실험을 실시하고, 응력집중에 의한 폴리에틸렌의 소성변형을 시뮬레이트한다. ④표준적인 실험과 아울러 탈구를 상정한 마모실험을 부가하여 폴리에틸렌의 소성변형, 세라믹스의 갈라짐, 쪼개짐, 박리, 금속의 어블레이션 등(그림 1)을 계측한다. 이 실험은 인공관절의 사용조건이 정상상태가 아닌 상태에 이르렀을 경우의 안전성을 음미하기 위해 필요하다. 다. 윤활액으로서 2차 관절액을 모의할 수 있는 용액을 사용한다. ①혈청 희석액 히아를론산의 점성효과는 마모를 저감시키는 효과를 갖는다는 것을 생각한다면 안전면의 평가로서 2 차 관절액과 조성이 유사한 혈청 희석액을 사용하는 일이 장려된다. ②인공 윤활액의 사용 마찰마모거동에 대해 주체적인 역할을 한다고 생각되는 주요성분인 알부민, γ글로블린, 인지질인 PBS용액을 주 후보로 한다. ③고관절의 시뮬레이터에서는 온도, 혈청 등 실험용액의 질적 조건을 유지할 수 있는 범위에서 사용용액의 양을 적게 할 필요가 있다. 4. 인공관절의 설계와 제조공정관리에 관한 제안 세라믹스는 대체적으로 단단하지만 무른 성질을 가지고 있다. 인공관절에 사용될 경우, 체내에서 갈라지지 않는다는 점과 매끄러운 표면성상의 유지가 필요하다. 부분안정화 지르코니아는 오트 크레이브 등에 의해 고온고압 수증기의 가혹한 조건을 만나면 표면에서부터 정방정(正方晶)→단사정(單斜晶)의 상전이를 나타내어 표면상태도 나빠진다. 표면상의 약한 상전이가 곧 강도저하로 이어지는 일은 없지만 상전이가 진행되면 표면정상의 악화, 강도저하의 가능성은 부정하기 어렵다. 생체 내에서도 미소하기는 하지만 경시적으로 상전이는 진행되는 경향이 있기는 하다. 세라믹스는 그 입경이나 포함된 마량성분 등에 의해 성질은 크게 달라진다. 입경을 작게 하거나 미량성분을 첨가하는 등으로 상전이를 방지하는 방법이 취해지고 있으나, 그 내용에 따라 상전이 효과도 크게 달라진다. 최근에는 CeO2계 지르코니아인 알루미나 콤포지트 등 특성을 개선시킨 새로운 소재도 검토되고 있어 그 가능성도 주목되고 있다. 인공관절은 생체에 매입된 후 몇 십 년이나 계속해서 기능할 것이 요구된다. 현재 골두의 재료, 제품으로서의 필요특성은 규격 등에 의해 여러 가지가 규정되고 있으나 이것을 만족시키면 생체 내에서의 장기내구성을 보증하기에 충분하다고 말할 수 있을 정도에 이르지는 못하고 있다. 각 메이커가 독자의 평가방법으로 그 내구성을 확인하고 있지만 그 방법은 제각각이다. 특히 생체 내에서 경시변화가 우려되는 재료에 관해서는 조악한 재료를 제외하고 좋은 재료를 추출하기 위해 생체 내 장기이동을 가장한 시뮬레이션 실험이나 생체 내에서의 경시변화를 충실하게 반영하는 가혹 조건에서의 가속실험 등, 생체 내에서의 재료특성의 변화를 예측할 수 있도록 통일평가방법의 확립을 서둘러야 한다고 생각한다. 재료 이외의 면에서도 제품 디자인은 중요하며 제품특성에 큰 영향을 미친다. 세라믹스 재료의 경우에는 특히 조합시키는 재료와의 탄성계수의 차이가 크기 때문에 응력집중을 발생시키기 쉽고, 또 취성재(脆性材)이기 때문에 감합면(嵌合面)의 형상이나 표면상태에 주의하는 일이 중요하다. 이것은 주위 뼈와의 관계에 있어서도 마찬가지로 생체역학적 부적합을 초래하여 골 흡수 즉 이완의 원인이 된다. 그리고 제품의 제조에 있어서 메이커는 항상 일정한 품질을 가진 제품을 생산할 수 있는 제조공정의 관리를 유지해야 한다. 또 사용하는 측에서는 제품을 바르게 사용하는 일이 중요하다. 세라믹스제 골두와 금속 스템을 감합할 때, 사이에 이물질이 존재하면 세라믹스 골두의 강도는 크게 저하한다. 또 마찬가지로 감합할 때, 금속제 해머 등으로 박아서 표면에 상처를 내면 그것이 기점이 되어 파손되기 쉬워진다. 지르코니아의 오토크레이브 처리에 의한 멸균은 상전이를 야기하여 열화시킨다. 따라서 ‘감합을 할 때는 이물질이 혼입하지 않도록, 또 플라스틱 해머로 박는다’, ‘재멸균은 하지 않는다’ 등의 메이커가 정하는 사용법을 사용자가 준수하는 일도 중요한 일로 철저하게 주의할 필요가 있다. 5. 인공관절 수술지원 시스템에 관한 제안 인공관절의 성공률을 올리려면 외과의의 수술방법을 지원하는 수술 관리 시스템의 개발이 요구된다. 특히 세라믹스제 인공관절에 있어서는 그 파괴, 파손을 방지하는 데 필수 시스템이라고 생각된다. 컴퓨터에 의한 수술지원 가운데에서도 조급한 실용화가 기다려지며, 효과가 높은 것으로 네비게이션 시스템이 있는데, 가장 적합한 형상의 인공관절을 가장 적합한 방향으로 유도하여 가장 적합한 위치에 고정하는 기술지원 시스템을 확립하기 위해서는 많은 분야의 연구개발자가 참가한 협동 프로젝트를 구축할 필요가 있다. 6. 인공관절의 규격에 관한 제안 지금까지 일본에서 이루어진 연구개발의 특징으로서 기초적 연구는 많지만 연구개발 종료 후에 임상적으로 응용되는 케이스가 미국이나 유럽에 비해 현저하게 적다. 따라서 골격 등 체형 차이의 고려를 필요로 하는 임플랜트에서도 국내 제품이 적어 환자의 선택범위가 좁아지는 경우도 있다. 앞으로는 프로젝트의 초기 단계부터 프로젝트가 종료해도 민간기업이 자발적으로 연구를 지속하여 의료산업 발전으로 이어지도록 할 수 있는 국가 차원의 프로젝트로 만들 필요가 있다. 공업표준화법에서 의료용구의 소관은 후생노동성이고, 의료용구를 제조신청할 때 필요한 물리적, 화학적 및 생물학적 안전성에 관한 실험은 日本藥局房, 의료용구 및 의료용 재료의 기초적인 생물학적 실험의 가이드 라인, 치과재료의 물리적, 화학적 및 생물학적 실험의 가이드라인 등에 준하여 행해지고 있다. JIS적합품은 승인이 필요치 않은 제도도 약사법에서 운용되고 있어, JIS는 약사법(藥事法)을 보완하는 루트로서 그 역할이 중요시되고 있다. 조기 JIS화를 실현시키기 위해서는 후생노동성, 대학병원, 경제산업성, 산업기술종합연구소 공업표준부, 독립행정법인 제품평가기술기반기구, 공업표준센터(생활과 JIS센터), 민간기업, 대학, 국립연구기관 및 일본규격협회와의 폭넓은 연대의 강화가 필요하다. 특히 표준화 전략에도 명기되어 있듯이 산업기술종합연구소, 제품평가기술기반기구 등 독립행정법의 역할 인식과 그 기관들을 중심으로 한 표준화 연구의 추진이 요구된다. ISO(국제표준화기구)에서는 현재 224의 전문위원회(TC)가 폭넓은 관점에서 적극적인 활동을 전개하고 있다. TC150을 중심으로 외과 임플런트 분야에서도 데이터의 제공 등 적극적인 공헌이 기대되고 있다. 국가적인 지원에 의해 국내의 임플런트 산업을 활성화시켜 앞으로는 일본의 기술을 충분히 살려서 아시아를 중심으로 수출할 수 있는 체제를 조기에 확립할 필요가 있다. 또 임플런트 제품을 제조하고 있는 기업 및 관계자가 생명공학의 향상에 크게 공헌하여 사회 전체로부터 높은 평가를 받는 일의 중요성을 잊어서는 안 된다. 7. 인공관절의 제조, 수출입 승인에 관한 제안 기업이 의료기기, 의료재료를 제조, 판매할 경우, 국내외의 규제는 시장에 액세스하는데 있어서는 매우 중요한 의미를 가지고 있다. 특히 최근의 글로벌화로 상호인증 등을 포함한 규제완화 쪽으로 기울고 있기는 하지만 현재 본분야에서는 진행중인 상황이다. EU에서의 CE마크제도는 각국이 지정한 제3자 인증기관(NB:Natifield Body)에 제품의 형식승인, 품질관리의 인증 등을 위임하는 제도를 발족시켜 21세기의 새로운 사고로서 주목되고 있다. 동시에 몇 년 전부터 EU, 미국, 일본의 3자 회의(GHTF)도 진행되어 국제적 정합성, 상호인증을 위한 검토가 이루어지고 있다. 동시에 ISO분야도 포함하여 규격, 기준 등의 정합성도 커다란 테마가 되어 있어 일본도 의료기기, 의료재료의 ISO 등의 동향을 파악하여 정합화가 추진되고 있다. 또 본분야는 기술혁신 등이 일진월보하여 리스크 분야규제 이외에 기술혁신에 맞는 신속한 승인절차도 필요하다. 실용화에 대한 국내 제도의 문제로서는 건강보험제도를 들 수 있다. 우수한 인공관절개발의 의욕을 손상시키지 않도록 건강보험제도를 재검토하여 부가가치가 높은 소재에 대해서는 고부가에 맞는 보험점수의 향상이 중요하고 또 필요하다. 8. 지적소유권에 관한 제안 인공관절의 특허출원에 관해 검색한 결과, 재료 자체의 마모평가에 관한 출원은 몇몇 찾아볼 수 있지만 그 고유의 형상, 응력상태를 가미하여 실험기, 평가장치까지 조합시킨 내용의 출원은 전무했다. 인공관절의 기능까지 가미한 실험기, 평가장치의 필요성은 당연히 인공관절 등의 개발 메이커에게 간절하지만 수요의 절대수는 높지 않다. 따라서 특허출원이 이루어지지 않았던 것이라고 생각되는데, 앞으로 재료 그 자체뿐 아니라 인공관절 디바이스로서의 최적평가장치에 대한 개발연구를 추구하여 일본 소유의 공적인 지적소유권으로서 등록하여 이것을 이용한 평가결과의 축적, 공개가 필요하다. 9. 맺으며 현재 일본규격협회 : 생체용 파인세라믹스 실험평가방법, 표준화위원회에서는 ①생체용 파인세라믹스의 생체친화성 평가용 의사액체의 제조방법, ②생체용 파인세라믹스 재료의 생체친화성 평가방법에 대해, ISO/TC150에 규격제안을 제기할 준비를 하고 있고, 이밖에도 알루미나와 지르코니아 등 생체용 세라믹스 재료의 국제규격에도 일본의 의견을 적극적으로 반영하려는 노력이 이루어지고는 있지만 더 많은 이해와 지원이 요망되고 있다. (Ceramics Japan)